Жизнь с ХСК как сериал

патогенез ХСК

Тучная клетка

1878 год Пауль Эрлих - первые упоминания о тучной клетке:¹

Созревание в периферических тканях
В норме никогда не выходит в кровоток
Выделяют 2 подтипа зрелых тучных клеток по содержанию протеаз, что определяет их расположение
Характерна высокая степень пластичности и фенотипическая гетерогенность

Физиологические функции тучных клеток:¹

Гомеостаз и восстановление тканей
Роль в нервной системе
Ангиогенез
Врожденный иммунитет
Адаптивный иммунитет
Иммунная толерантность

Патологическая роль тучных клеток.¹
Неадекватная регуляция приводит к серьезным последствиям:

Крапивница
Аллергия
Болезнь Крона
Аутоиммунные заболевания
Мастоцитоз
Сердечно-сосудистые заболевания
Рак

Активация тучных клеток – основной триггер симптомов ХСК⁴

Активация тучных клеток может быть вызвана 2-мя аутоиммунными реакциями:²
тип I
Взаимодействие аутоантигена с IgE, фиксированным на Fcε рецепторах
тип II
Взаимодействие ауто-IgG антител с Fcε рецепторами³
+
Взаимодействие ауто-IgG антител с IgE, фиксированным на Fcε рецепторах

Независимо от типа реакции тирозинкиназа Брутона обеспечивает Fcε – опосредованную передачу сигналов в тучных клетках³

Вазодилатация
Стимуляция чувствительных нервных окончаний
Возникновение симптомов ХСК:^4,5
Волдыри
Зуд
Ангиоотек

В патогенезе ХСК, помимо тучных клеток, принимают участие и другие клетки, о чем говорят особенности цитокинового профиля кожи пациентов с ХСК⁶

У пациентов с ХСК эозинофилы сохраняются на более высоком, чем ожидалось, уровне в непораженной коже, где они могут подготовить кожу к дальнейшим вспышкам

Постоянное присутствие этих клеток в коже и их взаимодействие через цитокины могут сенсибилизировать кожу в случае активации тучных клеток, способствуя повторным вспышкам и эпизодическому характеру ХСК.

ткб является компонентом сигнальной системы многих клеток

Тирозинкиназа Брутона (Bruton tyrosine kinase, BTK) -

член семейства Tec (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma) протеинкиназ, цитоплазматический сигнальный белок, экспрессируемый в различных иммунных клетках, включая тучные клетки, базофилы, B-клетки^8,9

В-клетки

ТКБ регулирует:

пролиферацию,
секрецию антител,
переключение между классами,
хемокиновые реакции,
выработку провоспалительных цитокинов.⁹

Гранулоциты (тучные клетки, базофилы, нейтрофилы)

ТКБ регулируют хемотаксис (ИЛ-1, ФНОа, оксид азота и т.д.) и по принципу положительной обратной связи стимулируется привлечение других иммунных клеток к очагу воспаления.⁹

Моноциты
и макрофаги

ТКБ регулируют хемотаксис (ИЛ-1, ФНОа, оксид азота и т.д.).⁹

Дендритные клетки

Блокирование ТКБ приводит к снижению выработки цитокинов и экспрессии костимулирующих молекул.⁹

Остеокласты

ТКБ важен для образования остеокластов.⁹

Разнообразие ингибиторов ТКБ

Семейство тирозиновых протеинкиназ включает в себя пять представителей, а именно TEC, ТКБ, ITK/EMT/TSK, BMXи TXK/RLK.⁹

Молекулярная структура ТКБ

Домен SH1 является наиболее важным для киназной активности и включает аминокислоту тирозин 551, которая фосфорилируется другими киназами,

что приводит к аутофосфорилированию тирозина 233 и полностью активирует фермент.

Большинство ингибиторов ТКБ второго поколения необратимо связываются с белком, образуя ковалентную связь с остатком цистеина 481 в ТКБ.⁹

Ингибиторы третьего поколения связываются обратимым образом, образуя нековалентные взаимодействия с аминокислотами лизином 430, метионином 477 и аспарагиновой кислотой 539.⁹

Группа ингибиторов TKБ второго поколения, обладает высокой специфичностью в отношении TKБ, менее ингибирует TEC-киназу и практически не связывается с другими киназами данного семейства.⁹

Терапевтические мишени и актуальные препараты для лечения ХСК³

Источники

Elaine Zayas Marcelino da Silva, Maria Célia Jamur, and Constance Oliver. Mast Cell Function: A New Vision of an Old Cell. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 2014; 62(10): 698–738. doi:10.1369/0022155414545334
Kolkhir P., et al. Autoimmune chronic spontaneous urticaria: what we know and what we do not know. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139: 1772–1781. doi:10.1016/j.jaci.2016.08.0503
Zuberbier T., et al. Allergy. 2018; 73: 1393–1414.
Bernstein J.A. BTK signaling—a crucial link in the pathophysiology of chronic spontaneous urticaria. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2023. doi:10.1016/j.jaci.2023.12.008
Altman K., Chang C. Pathogenic intracellular and autoimmune mechanisms in urticaria and angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. 2013; 45: 47–62. doi:10.1097/ACI.0b013e328355365a
Min T., Saini S. Emerging therapies in chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11: 470–481. doi:10.4168/aair.2019.11.4.470
Kaplan A. Chronic spontaneous urticaria: Focus on pathophysiology to unlock treatment advances. Allergy. 2023. doi:10.1111/all.15603
Darlenski R. Chronic urticaria as a systemic disease. Clin Dermatol. 2013. doi:10.1016/j.clindermatol.2013.11.009
Mohamed A.J. Bruton's tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain. Immunological Reviews. 2009. doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00741.x
De Bondt M., Renders J., Struyf S., et al. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase as emerging therapeutic strategy in autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews. 2024. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2024.103532

Список сокращений:

ХСК – хроническая спонтанная крапивница
ТКБ – тирозинкиназа Брутона
TEC – тирозинкиназа, экспрессируемая в гепатоцеллюлярной карциноме
FcεRI – высокоаффинный рецептор IgE типа I
IgE – иммуноглобулин E
АГП – антигистаминные препараты
ИЛ – интерлейкин
ИЛ-4Rα/γc, ИЛ-4Rα/ИЛ-13Rα – рецепторы к ИЛ-4 и ИЛ-13

** препарат по данному показанию не зарегистрирован на территории РФ. Данная информация носит научный характер в целях обмена научной информацией и не является способом продвижения фармацевтического продукта.

ООО «Новартис Фарма» не несет ответственность за применение лекарственного препарата, не зарегистрированного в РФ, и/или вне его зарегистрированных показаний.